Resi noti i risultati dello studio FALCON-HD su Huntington dopo 15 mesi

Falcon-HD è uno studio di fase 1/2, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo e a gruppi paralleli, volto a valutare due livelli di dosaggio di SKY-0515 per ora in soli 15 pazienti per un periodo di dodici settimane (tre mesi) in doppio cieco (farmaco vs placebo), seguito da un periodo di estensione in cieco rispetto alla dose della durata di dodici mesi. Durante tale fase, tutti i partecipanti ricevono il trattamento attivo a basso o alto dosaggio (4 mg o 9 mg), con la maggior parte dei pazienti trattata con la dose da 9 mg.

Al 15° mese i 15 pazienti trattati con SKY-0515 hanno registrato un miglioramento medio del punteggio cUHDRS (una scala che si compone di 4 diverse valutazioni) di 0,94 punti rispetto alla condizione di partenza, mentre un gruppo di confronto costituito da pazienti non trattati con SKY-0515 e partecipanti al programma Enroll-HD — simili al gruppo trattato per caratteristiche — ha mostrato un peggioramento medio di 0,65 punti. La differenza tra i due gruppi è risultata pari a 1,59 punti (IC al 95%: 1,09; 2,09; p<0,001).

I pazienti trattati con SKY-0515 hanno ottenuto risultati migliori rispetto al gruppo di confronto anche in ciascuna delle quattro valutazioni che compongono la cUHDRS: capacità funzionale (Total Functional Capacity, +0,98 punti), movimento (Total Motor Score, -9,38 punti, dove un punteggio inferiore indica un esito migliore), elaborazione del pensiero (Symbol Digit Modalities Test, +4,15 punti) e velocità di lettura (Stroop Word Reading Test, +4,18 punti). Tutte le differenze sono risultate statisticamente significative.

Lo stesso andamento è stato osservato per tutta la durata dello studio. A ogni controllo programmato, i pazienti trattati con SKY-0515 hanno mostrato risultati migliori nel punteggio cUHDRS rispetto al gruppo di confronto: 0,66 punti al terzo mese; 0,78 punti al sesto mese; 1,04 punti al nono mese; 0,79 punti al dodicesimo mese e 1,59 punti al quindicesimo mese. La differenza è risultata statisticamente significativa a partire dal nono mese.

In media, i punteggi cUHDRS dei pazienti trattati con SKY-0515 si sono mantenuti pari o superiori ai livelli basali in tutte le valutazioni fino al quindicesimo mese, mentre il punteggio medio del gruppo di confronto esterno è diminuito a partire dal sesto mese. SKY-0515 ha mostrato riduzioni medie costanti di oltre il 60% della proteina huntingtina e del 25% dell'mRNA PMS1 nei pazienti durante lo studio. L'huntingtina, nella sua componente mutata (mHTT), è la proteina primaria responsabile della patologia MH, mentre la PMS1 è un modulatore dell'espansione somatica delle ripetizioni CAG associate alla progressione della malattia.

SKY-0515, che sembra avere un'eccellente distribuzione nel sistema nervoso centrale, è stato ben tollerato a tutti i livelli di dosaggio finora studiati durante questi quindici mesi di trattamento, senza registrare eventi avversi da ricondurre al farmaco.

La duplice riduzione di mHTT e PMS1 operata da SKY-0515 agisce su due meccanismi patogenetici ritenuti molto importanti nella malattia di Huntington. Se tali risultati venissero confermati nel programma in corso di Fase 2/3 FALCON-HD, ci si aspetterebbe un impatto rilevante per le famiglie Huntington. 

"Il completamento di questo studio di Fase 1/2 con SKY-0515, che mostra un beneficio clinico statisticamente significativo in ogni componente del cUHDRS, è una potente dimostrazione di ciò che la piattaforma SKYSTAR® di Skyhawk può realizzare: una  compressa al giorno, da assumere a casa, che modifica lo splicing dell'RNA per ridurre le proteine che causano la malattia nel sistema nervoso centrale e a livello sistemico in tutto il corpo”, ha affermato Sergey Pauskin, co-fondatore e responsabile R&D di Skyhawk. “Stiamo applicando la stessa piattaforma a una serie di malattie neurologiche complesse che ora stanno avanzando verso le sperimentazioni sull'uomo, e i dati di SKY-0515 confermano che le possibilità di farmaci innovativi straordinari generati dalla piattaforma SKYSTAR di Skyhawk sono molto entusiasmanti”. 

“Guardiamo con molta speranza a questi risultati. Se anche le fasi successive dello studio dovessero confermare che si ottiene un costante miglioramento delle condizioni generali assumendo una compressa al giorno, si aprirebbe per intere generazioni uno scenario precedentemente inimmaginabile”  - afferma Barbara D’Alessio, Presidente della Fondazione LIRH.

“La speranza di ricevere un beneficio attraverso una facile via di somministrazione non esime, tuttavia, dalla necessità di allargare la popolazione trattata (per ora n=15) e di confrontarla con una trattata con placebo (per ora questo confronto manca) prima di essere certi che il farmaco realmente funzioni” – afferma Ferdinando Squitieri, direttore Scientifico della Fondazione LIRH.

Di questo studio parleremo meglio in occasione del Convegno Annuale LIRH del prossimo 28 novembre a Roma.

Per approfondire

SKY-0515 è una piccola molecola sperimentale a somministrazione orale, in grado di modificare lo splicing dell'RNA, sviluppata utilizzando la piattaforma proprietaria SKYSTAR dell'azienda. SKY-0515 è progettata per ridurre i livelli sia della proteina mHTT che della proteina PMS1.

Lo studio cardine globale di Fase 2/3 FALCON-HD-004-WW è attualmente in corso in oltre dieci paesi e venti centri clinici. Gli studi su SKY-0515 (Fase 1/2 e lo studio FALCON-HD) hanno complessivamente arruolato più di 200 pazienti.

Skyhawk prevede di avviare lo sviluppo clinico di ulteriori terapie innovative per malattie neurologiche rare – prive di trattamenti approvati in grado di modificare il decorso della malattia – entro la fine del 2027.

Lo studio clinico di Fase 1/2 su SKY-0515 è stato uno studio *first-in-human* (prima somministrazione nell'uomo) progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di SKY-0515 in volontari sani e in pazienti affetti da malattia di Huntington (HD) in fase iniziale.

Lo studio si è articolato in tre parti. Le parti A e B hanno valutato SKY-0515 in volontari sani. La parte C è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e a gruppi paralleli, volto a valutare due livelli di dosaggio di SKY-0515 in pazienti con Huntington in fase iniziale (stadi HD-ISS 1, 2 o stadio 3 lieve) per un periodo di 84 giorni; segue un periodo di estensione in cieco della durata di dodici mesi, durante il quale tutti i partecipanti ricevono il trattamento attivo a basso o alto dosaggio.

Le valutazioni dello studio hanno incluso la misurazione della proteina HTT mutata, dell'mRNA di PMS1 e del punteggio cUHDRS. L'arruolamento e il trattamento nello studio di Fase 1/2 sono conclusi; l'analisi a quindici mesi rappresenta il set di dati clinici finale dello studio.

Lo studio FALCON-HD di Fase 2/3 
Il programma è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e di determinazione della dose, volto a valutare la farmacodinamica, la sicurezza e l'efficacia di SKY-0515. I pazienti idonei ricevono SKY-0515 per via orale una volta al giorno, a uno di tre livelli di dosaggio, oppure un placebo. 

Lo studio FALCON-HD 004-ANZ ha arruolato 144 partecipanti in stadio 2 e 3 presso centri in Australia e Nuova Zelanda.  Lo studio FALCON-HD 004-WW prevede l'arruolamento di circa 600 partecipanti in stadio 2 e 3 presso oltre 40 centri in tutto il mondo; l'arruolamento è attualmente in corso.